CASTELLANA GROTTE - Una nuova speranza per combattere le cellule tumorali arriva da un gruppo di ricercatori dell’Irccs “de Bellis” di Castellana Grotte. La straordinaria scoperta riguarda, in particolare, i tumori al seno, al colon, all’ovaio e al pancreas.

L’equipe di ricercatori, guidata dal professor Cristiano Simone, in particolare le dottoresse Paola Sanese e Candida Fasano, ha individuato la proteina che ripara il Dna e che consentirà di evitare la chemio nel 10-15% dei casi grazie a terapie farmacologiche mirate per uccidere solo le cellule tumorali. La ricerca, finanziata da Fondazione Airc, ha portato alla scoperta del ruolo del gene Smyd3 nelle neoplasie. Una volta sviluppati i farmaci inibitori, si potrà evitare la chemio nel 10-15% dei cancri al seno e all’ovaio, ma pure al colon e al pancreas.

Il ruolo chiave del gene consentirà ai farmaci di colpire solo le cellule tumorali evitando le distruzioni a tappeto di cellule sane e malate indotte dalle chemioterapie, in vari casi di cancro. Il gene Smyd3 produce una delle proteine “operaie” addette alla riparazione del Dna. Era nota da una decina d’anni, poiché rilevata in dosi massicce in vari tipi di tumore, ma non se ne conosceva ancora la funzione. Dopo solo otto mesi di ricerca (il progetto è quinquennale), il lavoro del “de Bellis” – appena pubblicato sulla prestigiosa rivista “iScience” del gruppo Cell – ha fatto luce sul suo funzionamento, dimostrando come, in alcuni casi, bloccando la proteina con farmaci inibitori le cellule tumorali non riescano ad a riparare il proprio Dna e muoiano. Ad essere interessate sono fasce non indifferenti di tumore al seno (15% dei casi), colon (11%), ovaio (15%), pancreas (10%).

Per capire meglio il meccanismo è necessario sapere che le nostre cellule possiedono delle squadre di manutenzione, che riparano eventuali danni nel Dna. Questo serve a mantenere in salute le cellule sane, ma è utilizzato anche da quelle tumorali per difendersi dai danni inflitti dalla chemioterapia. Le principali squadre operaie in realtà non sono le Smyd3 – che per le cellule rappresentano una sorta di piano B – ma sono Brca1/2 e Parp.

“La nostra scoperta amplia l’applicabilità del cosiddetto meccanismo di ‘letalità sintetica’, che sfruttando le differenze genetiche, mutazioni, fra cellule tumorali e cellule normali, permette di uccidere in maniera mirata solo quelle cancerose, risparmiando le sane – spiega il professor Simone - Un principio dunque con grandi potenzialità, finora utilizzabile però solo nella terapia del cancro dell'ovaio e del pancreas e solo in pazienti oncologici predisposti a causa di mutazioni dei geni Brca1/2 (si può richiamare il caso di Angelina Jolie, con predisposizione anche al seno). Un difetto in questi ultimi geni, coinvolti nella riparazione del Dna, è associato allo sviluppo di tumori al seno o alle ovaie rispettivamente nel 5 e 15% dei casi. Utilizzando sostanze che inibiscono un particolare enzima chiamato Parp, addetto alla riparazione del Dna, la terapia basata sulla letalità sintetica va a colpire così solo le cellule difettose, quelle cioè in cui i geni Brca1/2 risultano mutati: farmaci mirati dunque, non chemio. Ma non tutti i soggetti malati presentano questa mutazione. E ciò ha reso finora ridotte le possibilità di applicare la letalità sintetica”.

Nella scoperta ‘pugliese’ è stato dimostrato che bloccando la funzione della proteina oggetto della ricerca, la Smyd3, si possono rendere sensibili agli inibitori di Parp anche cellule tumorali in soggetti con geni Brca1/2 normalmente funzionanti, non mutati. “Ciò perché abbiamo scoperto che Smyd3 è un partner fondamentale di queste proteine della riparazione, e inibendolo si blocca anche la loro funzione, ottenendo un effetto simile a quello di una mutazione genetica nel gene corrispondente”.

saat replika Grazie a un'analisi dei dati di circa 2.000 pazienti a livello mondiale, è stata identificata una percentuale di tumori (come detto: mammella, colon, ma anche in altri casi di ovaio e pancreas) che, non presentando deficit della riparazione del Dna, aumentano molto però la produzione di Smyd3, e dunque sono sensibili alla sua inibizione: questi, per i quali finora esisteva solo la chemioterapia, rappresentano il target terapeutico farmacologico.

Il direttore scientifico del de Bellis, Gianluigi Giannelli, aggiunge: “Il nostro obiettivo è sviluppare gli inibitori di Smyd3 in modo da ottenere farmaci potenti da testare in studi clinici controllati (trials), ai fini di questa nuova terapia farmacologica combinata (Smyd3+Parp)”. Da sottolineare la collaborazione con l’NIH statunitense oltre che con altri gruppi Airc di Roma, Bologna e Milano, a sottolineare la portata internazionale e interdisciplinare della ricerca, tra l’altro adottata in ambito Airc anche dal prestigioso Top Donors, formato da grandi aziende internazionali.